特性データからの投与量

医薬品の力価を一定に保つことは、患者の安全と確実な製品の有効性のために極めて重要です。NMR 分光法の重要な応用として、医薬品有効成分量を測定することにより、医薬品の力価を検査することが挙げられます。一般に、有効成分の検査には、定量 NMR（qNMR）と TD-NMR（時間領域 NMR ）の 2 つのアプローチが用いられています。

この種の検査は、完成した医薬品の品質チェックに欠かせないだけでなく、真正性の確保や偽造医薬品の特定にも重要な役割を担っています。

TD-NMR による有効成分含有量の測定

TD-NMR（時間領域 NMR）は、一般的に構造解析に使用されています。TD-NMR は、有害な化学物質を用いて賦形剤と呼ばれる母材を分解することなく、錠剤、粉末、ペースト、溶液中のフッ素（¹⁹F）を ”そのまま” 選択的に測定することが可能です。そこで、フッ素含有原薬の量によって、錠剤や粉体中の有効成分含有量を定量することが可能となります。TD-NMR は、化粧品ではなく医薬品に分類される歯磨き粉のフッ素含有量の測定においてすでに広く用いられています。したがって、フッ素含有レベルは慎重に管理され、製造と製品出荷のさまざまな段階で正確に測定・制御されています。

定量NMRによる有効成分含有量の測定

NMR の特長は、信号の大きさがそれを生成する原子核の数に正比例するため、得られるデータが本質的に定量的であることです。そのため、NMR は絶対定量と相対定量の両方に優れた技術であるといえます。通常、周波数領域 qNMR 法では、既知量の標準物質を試料に添加し、標準物質と目的化合物からのシグナルの積分強度から定量を行う内部標準法が用いられます。この方法は、被験物質が新規化合物である場合や、濃度既知の適切な標準物質の入手が困難な場合に特に有効です。また、分析対象物質と標準物質を一緒に測定するため、非常に高い精度が期待できます。

また、TD-NMR 法では、より簡便な方法として標準曲線法が広く用いられています。この方法は、製造中の医薬品の有効成分濃度、錠剤の含水率、歯磨き粉のフッ化物濃度などの QA/QC 用途で頻繁に利用される方法です。検量線を作成するには、適切な標準物質を選択し、いくつかの濃度で信号を測定し、標準的な線形回帰を用いてデータを適合させます。その後、サンプルの信号を検量線と比較することで、高い精度と再現性で絶対濃度を決定することができます。検量線は、装置の安定性により一貫した結果が得られるため、多くの TD-NMR アプリケーションで広く使用されています。

表 1 に、代表的な低分子医薬品 5 品目について、有効成分量の測定結果を示します。高磁場および低磁場核磁気共鳴装置で 1 次元 ¹H NMR スペクトルを収集し、クロロホルムを内部標準として 5 つの医薬品原料の有効成分量を定量しました。すべての分析対象薬物について得られた値は、高磁場分光器と卓上型の両者で得られたものが同レベルになりました。さらに、600 MHz と 60 MHz の両方の評価において製造番号 I の薬物の測定値はメーカーが主張する値の約半分となり、卓上型 NMR でも明確に低品質の製品を検出できることを示しています。

表 1：医薬品 5 製剤の有効成分含有量測定

安定性

有効成分や製剤は、規制当局の承認前に適切な量の安定性試験を受けることが要求されます。NMR は、安定性試験や同定試験として日常的に使用され、また、分解生成物の同定や母材中の定量に使用されることもあります。

含水量

粉体中の水分を測定することは、加工中に粉体が固まるのを防ぐために重要となります。また、水分は錠剤や凍結乾燥を行ったタンパク質の微生物学的安全性と安定性に影響を与える重要なパラメータになります。TD-NMR は、粉体や錠剤中の水分を非破壊で測定することができます。

固形物の特性評価

品質は、有効成分の溶出方法に影響を与える賦形剤の性質にまで影響を与えます。TD-NMR は、原料や錠剤の溶出性に影響を与える非晶質成分や結晶性成分を測定することができます。