プロセスの最適化

図 1：反応混合物の反応前後における1次元 ¹H NMR スペクトル

フッ素は高感度な NMR 活性核であり、一般的に使用されている水素よりもさらに強力な反応モニタリングが可能です。フッ素の NMR スペクトルは複雑でなく、化学シフトの分散が広いため、反応物や生成物の信号を容易に分離することができます。フッ素を含む多くの新原薬も含め、¹⁹F NMR は幅広い医薬品に重要な情報を提供します。図 2 は、合成前（オレンジ色のスペクトル）と合成後（青色のスペクトル）の 2 つの ¹⁹F スペクトルを重ねたものです。明らかな変化が見られ、反応後のスペクトルには新しいピークが現れており、分子に別の種類のフッ素化基が付加されていることがわかります。このようなシンプルな 1 次元スペクトルが得られる X-Pulse により、多くのラボで迅速にスクリーニングすることができます。

医薬品の開発や製造では、反応物と生成物の識別はもちろんのこと、反応過程や反応速度を理解することが非常に重要となります。反応を研究しモニターするために、卓上型 NMR X-Pulse は、外部反応容器に直接接続するフローケミストリーモジュールをオプション装備することができます。反応混合物はフローセルを通して連続的に送られ、化学反応をリアルタイムでオンラインモニタリングすることができます。

図 3： 3-ニトロベンズアルデヒドから 3-ニトロベンジルアルコールへの還元のオンラインモニタリング中に取得した 1 次元 ¹H NMR スペクトル

図 1 は、ある化合物の合成前（オレンジ色のスペクトル）と合成後（青色のスペクトル）の2つの  1次元 ¹H スペクトルを示しています。それぞれ約 1 分のデータの取得後、合成に関する重要な判断を下すために十分な S/N 比のスペクトルが得られていることがわかります。2 つの ¹H スペクトルの全体的なスペクトル形状は、特に 0～5 ppm の領域で非常によく似たものになっています。ところが 7～9 ppm 領域では、特徴的なピークの化学シフトと分割パターンが異なることから、この化合物が反応中に化学変化したことがわかります。反応物の構造、反応機構、プロセスフローに関する情報と合わせて、データベースマッチングや予測スペクトルとの比較によるスペクトル解析をさらに進めることで、生成物が期待される中間体であるか、異なる化合物であるかを判断することができます。

図 2：反応前（下）と反応後（上）の 1 次元 ¹⁹F NMR スペクトル

3-ニトロベンズアルデヒドは、製薬業界においてニトレンジピン、ニモジピン、ニカルジピンを合成する際の重要な中間体です。水素化ホウ素ナトリウム触媒を用いて、3-ニトロベンズアルデヒドは 3-ニトロベンジルアルコールに還元することができます。X-Pulse NMR フローセルに 20 秒ごとに連続的に流量を送り込み、¹H スペクトルの記録を行いました。図 3 は、1 次元の ¹H スペクトルを用いて化学反応をオンラインモニタリングした結果になります。反応混合物を 1 ml/min の速度でフローセルに連続的に流し込み、20 秒ごとにスペクトルを取得しました。約 10 ppm に位置する反応物のアルデヒド基は、反応開始から約 200 秒後に取得した 10 回目のスペクトルでは完全に消失していました。このことは、反応過程が非常に速いことを示しています。また、9 番目のスペクトルでは、約 7～9 ppm に位置するベンゼン環領域の分解能が突然悪化したように見え、NMR の時間スケールでは中程度の交換速度で中間生成物が形成された可能性が高いことが示されました。その後のスペクトルでは、アルデヒドのピークがない一方で、ベンゼン環領域の分解能が高くなっており、反応が完了したことが示唆されました。